公元271年——279年吴主孙皓暴虐，吴人多叛。吴晋大疫，多灾。西晋伐吴。
当时青海的鲜卑人入侵秦州（西晋将天水地区设为秦州）。晋军暂时无暇顾及交州。另外，司马炎接受大将羊祜[hù]的建议，打算从益州顺江而下进攻东吴。交州因此失去战略价值。
东吴夺回交州。但是交州夷人不愿接受孙皓的统治，不断造反。东吴用了数年时间才平定交州。
连年交战让东吴的国力损耗非常大，为东吴日后亡国埋下伏笔。
孙皓猜忌心重而又用刑残暴，文武百官每日里朝不保夕如惊弓之鸟，稍有风吹草动便吓破胆。
孙皓的宠臣何定跟大将李勖攀亲不成恼羞成怒，诬告李勖图谋不轨。孙皓审也不审问也不问便将李勖处死，还杀了李勖全家。
孙皓派何定去夏口（湖北武汉汉口区）打猎。何定带着五千人去了夏口。夏口守将孙秀吓坏了，以为孙皓派何定捉拿他，举家逃往晋国。
不光是将领，不断有叛兵络绎不绝逃往晋国。
272年，东吴西陵（湖北宜昌）守将步阐接到孙皓的命令让他回京任职。步阐以为孙皓要杀他，举城降晋。
司马炎大喜。得到西陵城就将东吴的防线打开一个缺口。司马炎命令坐镇襄阳的羊祜赶紧率军去占领。
但是东吴大将陆抗反应更快。他是东吴名将陆逊的儿子，与陆逊一样足智多谋。陆抗抢在晋军到来之前进军西陵，在城外扎营，抢修营垒，对外抗击晋军，对内阻止叛军外逃。
羊祜派军进攻陆抗。陆抗凭借壁垒死守不出。有部将叛逃到晋军一边。陆抗预料到自己的军事部署已经被泄露，马上改变了军事部署。晋军果然对吴军阵营之前的薄弱处发起进攻，以为一击便垮，没想到遭到迎头痛击。
羊祜发现战机已经失去，明智地选择撤退。
陆抗随即调转枪口进攻西陵，将西陵攻克，杀了步阐。
东吴转危为安。
吴军三万打败晋军八万。孙皓认为自得天助。他请人算卦看自己能否得天下。卦语说：“庚子岁，青盖当入洛阳”。意思是说，庚子年（280年），你将能乘车入洛阳。孙皓大喜，从此轻视晋国，懈怠防务。
转过年，陆抗因病去世。死前陆抗上书孙皓向长江防线增兵，尤其要加强西陵防务。孙皓置之不理。
孙皓现在比以前更混。
他不喜欢上朝，很少召集群臣议事，倒经常召集群臣喝酒。大概是相信酒品就是人品，每次喝酒都要求一醉方休。谁不肯喝就是对皇帝不忠；谁喝多了说错话了，那是酒后吐真言；谁喝醉了耍酒疯，那是对皇帝不敬。总而言之，除了千杯不醉的人，其他人都可能获罪。去他那喝酒跟赴鸿门宴一样危险。
他规定每人至少要喝掉七升酒。
三国时期已经出现蒸馏酒，度数达到40度以上。不过多数人还是爱喝发酵酒，度数在20度以下。三国时期的一升相当于现在的200毫升。七升就是1400毫升，大概是三斤酒。虽然是低度酒但毕竟是白酒。喝掉三斤酒对酒力一般的人是一件非常痛苦的事。
孙皓喜欢边喝酒边让他的侍臣“嘲弄公卿，发摘私短以为欢”。嘲弄大臣，揭他们的短，以此为乐。这么做有点像相声的“砸挂”，逗哏的戏谑取笑捧哏的。但在现实生活中，砸挂就有点糟践人了。
被取笑的大臣如果按捺不住情绪失控就会被孙皓下狱甚至处死。
大臣韦昭年事已高不能喝酒。孙皓开始时允许他以茶代酒，但后来也开始逼他喝酒。
韦昭劝孙皓不要让人这么不顾大臣颜面地诽谤中伤，这会使群臣心生怨恨，破坏君臣之间的和睦。
韦昭的劝谏让孙皓不快。孙皓将韦昭下狱，后来以大不敬罪处死了他。
大臣贺邵中风，口不能言，离职回家养病。孙皓怀疑他是装病，把他抓来，让人拷打他，逼他招供。但是贺邵口不能言，最终被活活打死。孙皓恼他死不招供，将他的家属流放。
孙皓恣意妄为残暴嗜杀。东吴的大臣跟他离心离德，不愿替他卖命。国内不断发生叛逃或叛乱事件。
司马炎认为灭吴的时机已经成熟。但是国内爆发瘟疫使司马炎不得不推迟灭吴计划。
东汉时期尤其到了末年灾害连连，地震、旱涝频发。到了三国时期，瘟疫开始流行。曹丕时代是瘟疫的高发期。曹丕年轻时七位文友，号称建安七子，一年之内死掉大半，令曹丕伤心不已。老百姓死多少不清楚了，据名医张仲景讲自己的家族200多口人，十年时间死掉三分之二，可以想象瘟疫之灾的惨烈。
司马炎上台后，国内灾害也是接连不断。
268年，“青、徐、兖、豫四州大水”；269年，“青、徐、兖三州大水”；271年，“雍、凉、秦三州饥”；同年，“大雨霖，伊、洛、河溢”；274年，“大蝗”。“大疫。吴土亦同”；275年，“大疫，京都死者十万人”；276年，“春旱”；277年，“兖、豫、徐、青、荆、梁七州大水”。
自然灾害制约了司马炎的伐吴计划。自然灾害严重影响了西晋的财政收入和粮食生产，司马炎缺少发动战争的钱粮。再说他忙于救灾也无暇他顾。
275年前后的大疫，疫情最为严重。疫情首先在东吴爆发。“吴比三年大疫。”连续三年大疫造成东吴死亡二十多万人。吴将陆抗可能就是死于瘟疫。疫情随后蔓延到晋国。晋国的疫情比东吴还严重。仅京都洛阳就死了十万人，全国的死亡人数可想而知。
司马炎因为疫情因为暂停朝会，避免聚集传染。即便如此，司马炎还是被传染瘟疫，病倒了，差点死掉。
那时的瘟疫主要是伤寒。因此张仲景专攻伤寒的治疗，倾毕生所学写了一部医术叫《伤寒杂病论》，主讲伤寒，兼说杂病，记录了自己的治疗经验和药方。只可惜原著遗失，现在已经见不到了。不幸之中的万幸是，有人在民间搜集整理张仲景关于伤寒方面的药方，写了一本书叫《伤寒论》。还有个人得到张仲景写的医书的残简，据此写了一本治疗杂病的《金匮要略》。只不过两本书加起来也不是《伤寒杂病论》的全部。但是究竟遗失了多少，谁也不知道。
张仲景现在被称为医圣，但当时并没有名气。他的毕生所学也无法制止瘟疫的蔓延。瘟疫肆虐于整个魏晋时期。有人统计，仅有明确记载的疫情有45次，平均不到五年一次。有的持续数月。有的经年不绝。疫情肆虐造成人口锐减。
公元276年，疫情告一段落。羊祜上书力主伐吴。但凉、秦、雍三州正在跟青海的鲜卑人作战。朝臣不愿两线作战，要求暂时搁置伐吴计划。
羊祜坐镇襄阳，一边训练军队屯田种粮，一边展开攻心战招降纳叛，既充实了自己的实力又削弱的东吴的实力。越来越多的东吴人投奔西晋。
第二年，晋军大败鲜卑人。虽然鲜卑实力犹在，但战争形势已经扭转。并且在这一年，东吴两位将领率领七千人来降，创下东吴归降的记录。
羊祜再提伐吴大计，借生病回京治疗之机要求进宫跟司马炎面谈。司马炎召见了羊祜，允许羊祜“乘辇入殿，不拜而坐”。羊祜抱病向司马炎详细汇报了伐吴计划。他说：孙皓这个人非常残暴，遭人痛恨。现在打东吴非常容易。如果孙皓死了，东吴立了明君。我们再打就难打了。
但是不幸的是，羊祜回京后病情逐渐加重，不久不治而死。另外，当年各种灾害不断，霜冻、台风、地震、雨雹、洪水蝗虫接踵而至。朝臣多数反对伐吴计划，只有尚书杜预等人支持伐吴。司马炎任命杜预接替羊祜，筹备伐吴。
公元278年，孙皓派军在皖城屯田，为庚子年青盖入洛阳做准备。
晋军出兵击败皖城的吴军，“斩首五千级”，并且烧了他们的粮草，破坏了他们的稻田，焚毁战船六百余艘。
坐镇襄阳的杜预也出兵袭击西陵，大败吴军。
吴军不堪一击让司马炎有了信心。他决定启动伐吴计划。
同年，晋军在西北取得决定性胜利，击败鲜卑人，杀了他们的首领秃发树机能。凉州完全平定。
司马炎下令对东吴发起全面进攻。